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銀屑病動物模型-袁媛
2008年2月第16卷 第1期
中國實驗動物學(xué)報
ACTALABORATORIUMANIMALISSCIENTIASINICAFebruary,2008
Vol.16 No.1
研究進(jìn)展
銀屑病動物模型
袁媛,朱健平,陳系古
1
1
2
(11廣東醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室,湛江 524023;21中山大學(xué)實驗動物中心,廣州 510080)
【摘要】 銀屑病是一種長期困擾人類的疾病,具有病程長、易復(fù)發(fā)、難治愈的特點,其病因及發(fā)病機(jī)制至今尚未完全清楚。銀屑病動物模型的建立對揭示該病遺傳背景、發(fā)病機(jī)制及開發(fā)新藥等都有極大的促進(jìn)作用。因此,國內(nèi)外學(xué)者在該領(lǐng)域進(jìn)行了大量的研究。本文就銀屑病動物模型的研究狀況作一綜述。
【關(guān)鍵詞】 銀屑病;動物模型
【中圖分類號】R394111 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】100524847(2008)0120070204
AnimalModelsY,Ui1
2
(1,College,Zhanjiang524023,China;
1CenterofSunYan2SenUniversity,Guangzhou510080)
【Abstract】 Psoriasisisacommonchronicrelapsingdiseaseassociatedwithprofoundimpairedqualityoflife.Untilnow,
thefundamentalpathophysiologyofthediseasestillhasnotbeenfullyelucidated.Theestablishmentofappropriateanimalmodelsofpsoriasiswillbehelpfultorevealthegeneticbackgroundandpathogenesisofthisdisease,andcanpromotethedevelopmentofnewdrugs.Recently,manyscientistshavebeenworkingalotonresearchesinthefield.Thisreviewsummarizedtherecentfindingsaboutanimalmodelsofpsoriasis.
【Keywords】 Psoriasis;Animalmodels
銀屑病俗稱“牛皮癬”,是一種多誘因?qū)е碌钠?/p>
膚慢性炎性病變,臨床癥狀以皮疹上覆蓋銀白色鱗屑、剝開后有薄膜現(xiàn)象和點狀出血為主要特征,部分患者伴有關(guān)節(jié)病變;病理學(xué)改變?yōu)槠つw角質(zhì)細(xì)胞過度增生及分化不全、炎癥細(xì)胞浸潤、真皮血管擴(kuò)張[1]
等。銀屑病屬于高發(fā)病種,據(jù)不完全統(tǒng)計,全球范圍內(nèi)該病患者數(shù)量近2000萬,國內(nèi)已逾300萬,且
[2,3]
發(fā)病率近年來仍呈繼續(xù)升高趨勢。銀屑病治愈
[4]
率低、易反復(fù)發(fā)作,嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。迄今為止,銀屑病的病因尚不完全清楚,根治性治療仍是一個難題,這除了與其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜有關(guān)外,理想的動物模型的缺乏也是制約對該病深入研究的一個重要原因。銀屑病為人類特有性疾病,動物自然發(fā)生該病的病例罕見,因此,銀屑病動物模型大多依賴人工構(gòu)建。國內(nèi)外學(xué)者在該領(lǐng)域做了大量工作,現(xiàn)就其研究狀況做一綜述。
生物醫(yī)學(xué)型動物模型。如鼠尾鱗片表皮天然缺乏顆粒層而呈現(xiàn)出角化不全的特征,可模擬銀屑病角化
[5][6]
不全的特點,Jarrett和Spearman最早利用此模型評價了藥物促進(jìn)顆粒層形成的作用,并認(rèn)為藥物如能促進(jìn)鼠尾顆粒層形成,則可能具有抗銀屑病作用。小鼠陰道上皮細(xì)胞可因雌激素刺激而發(fā)生周期性增殖活躍、上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)換加快等變化,若藥物能抑制細(xì)胞過度增生,則認(rèn)為該受試物對有絲分裂有抑制作
[7]
用,可用于銀屑病的治療。Van最早利用該模型評價了藥物的抑制作用。
此類模型可部分模擬銀屑病表皮動力學(xué)紊亂的特點,且經(jīng)濟(jì)易得,故作為篩選抗銀屑病藥物的常用模型沿用至今。
2 誘發(fā)性動物模型
該模型是通過人工方法在動物,如豚鼠、大鼠、裸鼠等皮膚上誘發(fā)銀屑病樣增生來建立。使用的方法包括紫外線照射、化學(xué)刺激劑或藥物外涂等。[8]
Du用紫外照射裸鼠后發(fā)現(xiàn)其表皮細(xì)胞更新加快,
[9]
角化過度,與銀屑病皮膚外觀相似;Gaylard將普萘
1 生物醫(yī)學(xué)型動物模型
利用部分動物的局部組織在特定情況下自行產(chǎn)生的類似銀屑病的組織學(xué)變化作為動物模型,稱為
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洛爾涂于豚鼠耳、背部皮膚,誘發(fā)了角化不全、棘層肥厚等類似銀屑病的組織學(xué)改變。
上述方法可在短時間內(nèi)復(fù)制出與銀屑病患者類似的皮膚組織病理學(xué)改變,且具有操作簡單、重復(fù)性好等優(yōu)點,在銀屑病研究中曾發(fā)揮過積極作用。但此類模型為過度增殖模型,即通過物理或化學(xué)刺激加快動物表皮增生速度從而誘發(fā)銀屑病樣改變,動物所表現(xiàn)出的組織學(xué)變化僅是針對表皮損傷的一種遲發(fā)反應(yīng),與人類自然發(fā)生的銀屑病還存在較大差異。
銀屑病患者皮損移植于SCID鼠,結(jié)果顯示皮片存活率可達(dá)到85%以上,存活時間達(dá)4～6周,且移植皮片能繼續(xù)維持其原有病變特征;Sugai等生角化不全消退等現(xiàn)象。
異體移植動物模型能較準(zhǔn)確地模擬銀屑病的病理生理變化,但其受體動物無法長期維持其銀屑病特征,僅適用于短期研究;又因其免疫功能缺陷,皮損移植時容易引起局部感染,需要復(fù)雜的無菌操作,且價格昂貴。上述原因均限制了異體移植動物模型的推廣應(yīng)用。
:諸多研究,而活化。Wrone2Smith和Nickoloff
[18]
[17]
的實驗證
明移植皮片的銀屑病表型在維持一段時間后逐漸發(fā)
3 自發(fā)性動物模型
在長期的進(jìn)化過程中,有部分鼠種會自發(fā)突變而產(chǎn)生銀屑病樣病變,(skin,fsn)、慢性增(proliferative)、(asebia,
[10]
ab)等。on實驗室所發(fā)現(xiàn)的鱗
將來源于銀屑病
患者的未受累皮膚全層移植至SCID鼠,同時注射供體血液來源的T細(xì)胞,多數(shù)移植皮膚發(fā)生鱗屑樣改變并可見皮膚增厚、顆粒層消失、T淋巴細(xì)胞表皮浸潤等變化,皮損處還同時表達(dá)了20多種銀屑病表型的抗原決定簇。Gilhar
[19]
片狀皮膚突變鼠為最常用的研究對象。該品系小鼠的皮膚外觀呈現(xiàn)銀屑病樣皮損,且具備與銀屑病類似的組織學(xué)表現(xiàn),如棘層肥厚、巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞浸潤、真皮血管擴(kuò)張等。但該系小鼠存在的諸如炎性浸潤處T細(xì)胞缺乏及免疫抑制劑環(huán)孢菌素治療無效等現(xiàn)象
[11]
將銀屑病患者皮片移植至
SCID鼠,同時注射來源于患者皮損的T細(xì)胞,皮片10周后仍可見銀屑病樣表觀。
,均提示該模型與人類銀屑病的某些共
[12]
該方法構(gòu)建的動物模型不僅能表現(xiàn)出銀屑病樣外觀改變,而且能在較長時間內(nèi)較好地保持復(fù)雜的病理生理變化,為研究銀屑病的發(fā)病機(jī)制及活化T細(xì)胞在該病發(fā)生發(fā)展中的作用提供了有效的模型。但該類模型只是復(fù)制了銀屑病的皮膚局部反應(yīng),未能模擬出銀屑病的整體發(fā)病狀況,且皮損特征的維持時間有限,在研究中仍有其局限性。
性特點不甚符合。故該類小鼠模型適用于銀屑病表皮動力學(xué)研究
,在發(fā)病機(jī)制及藥物篩選等領(lǐng)域的
應(yīng)用仍有其局限性。
4 異體移植動物模型
自1975年Krueger
[13]
首次成功將銀屑病患者皮
[13]
膚移植于裸鼠后,眾多學(xué)者開始探索用異種皮膚移植的.方法來構(gòu)建銀屑病動物模型。John將純合
子鱗片狀皮膚突變鼠(fsnΠfsn)的全層皮片移植至裸鼠,移植的皮片10周內(nèi)仍能保持其原有的表皮過度增殖和真皮炎性浸潤等特征;Briggaman
[14]
5 轉(zhuǎn)基因動物模型
轉(zhuǎn)基因動物是指基因組中整合有外源基因的一類動物。人們可以運(yùn)用轉(zhuǎn)基因技術(shù)將外源基因?qū)胧荏w細(xì)胞,從而培育出新的動物品系或用于專門研究的動物模型
[20]
將銀屑
病患者活動期的皮損移植到裸鼠身上,皮損能在一段時間內(nèi)保持原來的大部分特征,但是炎癥成分會逐漸消失。
構(gòu)造該模型的一個關(guān)鍵要求是受體動物對移植物無明顯排斥。除裸鼠外,嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷(severecombinedimmunodeficiency,SCID)鼠因T、B淋巴細(xì)胞缺失導(dǎo)致其細(xì)胞免疫和體液免疫功能嚴(yán)重削弱,可接受異種組織移植而不發(fā)生主要排斥反應(yīng),亦被廣泛應(yīng)用于異體皮膚移植實驗
[15]
。1990年,Rothnagel
[21]
率先提出可
以通過轉(zhuǎn)基因方法使特異性基因在動物體內(nèi)表達(dá),從而為人類有遺傳傾向的皮膚疾病提供有價值的動物模型。例如,某些細(xì)胞因子和生長因子可通過轉(zhuǎn)基因手段在動物體內(nèi)過度表達(dá),從而產(chǎn)生銀屑病樣反應(yīng)。隨著對銀屑病發(fā)病機(jī)制研究的深入,與銀屑病關(guān)聯(lián)的特征性因子被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)與報道,相關(guān)動物模型也相繼問世。
整合素家族是細(xì)胞膜表面的一組糖蛋白,已有
。Nickoloff
[16]
將
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多項研究證明銀屑病的發(fā)生與整合素的異常表達(dá)密切相關(guān)。Carroll等
[22]
于1995年使用人類外膜蛋白
線(OMIM)已經(jīng)收錄了9個銀屑病的易感基因位點
(psoriasissusceptibility,PSORS)。Elomaa等[27]將位于PSORS1的HCRWWCC基因?qū)胄∈?該轉(zhuǎn)基因小鼠外觀表象與普通小鼠無異,但微點陣分析顯示其皮膚中有大量角蛋白高表達(dá),與銀屑病患者皮損區(qū)表現(xiàn)類似;Zenz等
[28]
引導(dǎo)整合素在鼠的表皮基底上層表達(dá),結(jié)果發(fā)現(xiàn),表
ββ達(dá)β1亞基或α2、1二聚體或α5、1復(fù)合體的小鼠具有表皮增生過度、角質(zhì)形成細(xì)胞(keratinocyte,KC)分化異常以及皮膚炎癥反應(yīng)等特點;Romero等
[23]
3
亦選擇了位于PSORS6的JunB
對轉(zhuǎn)基因表達(dá)整合素的鼠模型KC進(jìn)行培養(yǎng),發(fā)現(xiàn)基底上層表達(dá)整合素對KC的黏附、增生及終末分化起一定的作用。
以角蛋白10(K10)啟動子攜帶骨
形態(tài)發(fā)生蛋白26(bonemorphogeneticprotein26,BMP26)基因轉(zhuǎn)入小鼠體內(nèi),建立在表皮毛囊間基底上層
Blessing等
[24]
基因,通過基因敲除并聯(lián)合藥物干擾制備銀屑病動物模型。聯(lián)合敲除JunB和c2Jun基因后再給予他莫昔芬處理,18d后受試小鼠全身均出現(xiàn)特征性皮膚改變,在毛發(fā)稀疏的部位(耳朵、腳掌、尾巴)癥狀尤其明顯,、掌趾關(guān)節(jié)處、,,但仍不能完全反映其發(fā)生特點,致病基因的不明確和易感因素的多樣化可能是制約銀屑病轉(zhuǎn)基因模型繼續(xù)完善的瓶頸所在。
高表達(dá)BMP26的小鼠模型,發(fā)現(xiàn)新生幼鼠皮膚緊繃,皮層變薄,毛發(fā)生長緩慢,損并伴有掌、不全、量炎癥細(xì)胞浸潤相似。
雙調(diào)蛋白屬于表皮生長因子家族,在正常的上皮組織表達(dá)水平很低,而在銀屑病表皮中高表達(dá)。
[25]
Cook等用角蛋白14(K14)啟動子攜帶雙調(diào)蛋白基因建立了轉(zhuǎn)基因小鼠模型,小鼠皮膚出現(xiàn)紅斑、鱗屑、脫發(fā)及乳頭瘤樣增生,組織學(xué)上也呈現(xiàn)明顯角化過度、局灶性角化不良、棘層肥厚、淋巴細(xì)胞浸潤等變化。
隨著研究的深入,大量資料顯示某些特征性的細(xì)胞因子或炎癥介質(zhì)在銀屑病病變區(qū)域有顯著增高,表現(xiàn)出與銀屑病的高度連鎖特性。研究者據(jù)此構(gòu)建了一系列高表達(dá)相關(guān)因子的轉(zhuǎn)基因鼠系,用于
α的小銀屑病的研究,如Groves建立了高表達(dá)IL21鼠模型;Carroll等利用外皮蛋白啟動子在轉(zhuǎn)基因小
γ;Detmar和Xia等先后建立了鼠真皮層高表達(dá)IFN2
轉(zhuǎn)基因表達(dá)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的動物模型;Sano等
[26]
6 結(jié)語
自1808年Willan首次將銀屑病做為一種獨立的疾病進(jìn)行描述以來,人們對它進(jìn)行了近200年的研究,但其病因及發(fā)病機(jī)制一直困擾著研究者。研究顯示,藥物、鏈球菌感染史、焦慮抑郁等精神因素、季節(jié)與氣候等環(huán)境因素都可能是銀屑病的重要誘發(fā)
因素。關(guān)于其發(fā)病機(jī)制也是眾說紛紜。現(xiàn)在比較公認(rèn)的看法是,銀屑病是一種復(fù)雜的、有遺傳易感性的免疫相關(guān)性疾病,由多個遺傳因子與環(huán)境因子相互作用而導(dǎo)致發(fā)病。
上述的各種動物模型均能從某些方面再現(xiàn)銀屑病的特征,但銀屑病性關(guān)節(jié)炎卻鮮見于各類模型。而在人類,某些國家的白種人群中銀屑病患者約有
[29,30]
1%～40%伴發(fā)此病。迄今為止,仍未有一種模型能貼切地模擬人類銀屑病自然發(fā)生、發(fā)展的情況,隨著對銀屑病發(fā)病機(jī)制研究的日益深入、相關(guān)致病基因及誘發(fā)因素的發(fā)現(xiàn)和確定,轉(zhuǎn)基因技術(shù)聯(lián)合易感因素干擾可為建立理想的銀屑病動物模型提供一種新的思路和方法。
參
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將外源基因Stat3C轉(zhuǎn)入鼠體內(nèi)并觀察
到幼鼠出生2周后膚色開始變紅并出現(xiàn)鱗屑,尾部出現(xiàn)過度角化并逐漸蔓延至背部,組織學(xué)檢查顯示炎癥細(xì)胞聚集,毛細(xì)血管增生等銀屑病樣改變。此
α、β外還有許多因子如IL215、TNF2KGF、TGF21等也被用于轉(zhuǎn)基因動物模型的構(gòu)建。這類轉(zhuǎn)基因小鼠均可見角化細(xì)胞功能的改變和銀屑病樣皮膚表型。
近年來,隨著銀屑病家系研究和雙生子研究的不斷進(jìn)行,對該病的研究更加細(xì)化并大量集中于分子遺傳機(jī)制的探討。截至目前,人類孟德爾遺傳在
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